Badacze z Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu pracują nad terapią choroby nazywanej zespołem drżenia i ataksji, który związany jest z łamliwym chromosomem X. Postęp w badaniach prowadzonych w Laboratorium Terapii Genowej UAM to ważny krok w walce z jedną z najczęstszych chorób neurodegeneracyjnych u ludzi. Zespołem badaczy kieruje prof. Krzysztof Sobczak.
Prof. Krzysztof Sobczak pracował w Instytucie Chemii Bioorganicznej PAN, a na staż podoktorski wybrał się do Stanów Zjednoczonych. Tam, na uniwersytecie w Rochester, przez 3,5 roku pracował pod kierunkiem profesora Charlesa Thorntona, który był jednym z pionierów koncepcji toksycznych cząsteczek RNA, odpowiedzialnych za rozwój pewnych genetycznych chorób neurologicznych. Do dziś w swojej pracy zajmuje się tym obszarem nauki, a praca jego zespołu może znacząco zmienić sytuację osób cierpiących na choroby neurodegeneracyjne.
Czym zajmują się badacze z Laboratorium Terapii Genowej UAM?
– Część osób w laboratorium zajmuje się ściśle terapią genową, która zakłada, że do organizmu wprowadzany jest nowy kwas nukleinowy, mający albo powodować zaspokojenie potrzeb komórek na produkt genu, którego w nich nie ma albo doprowadzić do korekty wadliwego metabolizmu produktów zmutowanego genu – mówi prof. Krzysztof Sobczak. – W przypadku chorób genetycznych, które powodowane są mutacją genu i brakiem białka pochodzącego z tego genu, możemy zastosować sposób, który polega na jego sztucznym stworzeniu oraz wprowadzeniu do organizmu lub komórek.
Terapia genowa to także interwencje, które zespół profesora Sobczaka rozwija od lat. Interwencje polegają np. na wprowadzeniu do organizmu nowego kwasu nukleinowego lub jego analogu. Mają one spowodować korektę działania genu. Naukowcy, stosując strategię antysensowych oligonukleotydów, wprowadzają do organizmu bardzo krótkie, zmodyfikowane chemicznie kwasy nukleinowe. Wnikają one do komórek i tam, gdzie występuje wadliwy produkt genu, jego toksyczny efekt może być częściowo zniesiony.
– Takie podejście stosujemy głównie w monogenowych chorobach genetycznych, gdzie jeden wadliwy, zmutowany gen odpowiedzialny jest za rozwój choroby. Tak jest choćby w przypadku genu odpowiedzialnego za chorobę Huntingtona – wyjaśnia prof. Sobczak. – Zajmowaliśmy się nią przed laty. Teraz w swojej pracy skupiamy się nad innymi genetycznymi chorobami neurodegeneracyjnymi, wywołanymi podobnym i nietypowym rodzajem mutacji, jakimi są ekspansje powtórzeń trójnukleotydowych.
Międzynarodowy zespół pracuje nad zespołem drżenia i ataksji
Naukowcy z UAM pracują w LTG nad kilkoma chorobami. Priorytetem obecnie są badania związane z zespołem drżenia i ataksji. Zaangażowany jest w te działania międzynarodowy zespół. a ich praca jest teraz na etapie recenzji i niebawem ma zostać opublikowana na łamach Nature Communications.
Zespół drżenia i ataksji to choroba związana z łamliwym chromosomem X. Profesor Sobczak tłumaczy, że mutacje zlokalizowane są w obszarach genów, dla których niemożliwe jest przepisanie na kodowane białko. Z tego powodu przez lata naukowcy nie potrafili zrozumieć molekularnych podstaw tej choroby. Ponad 20 lat temu, jako jeden z pierwszych opisał je wspomniany już prof. Charles Thornton, szef naszego rozmówcy z czasów, gdy przez kilka lat pracował w USA. Był on też jednym z pionierów koncepcji toksycznych cząsteczek RNA - to cząsteczki powodujące mutację i nie są przepisywane na zmutowane białka, ale wywierają silny negatywny wpływ na biologię komórki.
Prof. Krzysztof Sobczak jako przykład sekwencji białek na toksycznych RNA podaje dystrofię miotoniczną. Oznacza to ni mniej ni więcej, że region RNA, który niesie mutację, powoduje wychwytywanie ze środowiska pewnej grupy białek ważnych w biologii setek RNA. Białka te powinny być swobodnie rozproszone w nukleoplazmie jądra komórkowego i tam efektywnie działać, podczas gdy w dystrofii miotonicznej wiążą się one z toksycznym RNA i wspólnie agregują w niewielkich skupiskach.
– Mówimy, że jest on toksyczny, bo działa jak odkurzacz – wyjaśnia profesor. – Wychwytuje białka i lokalizuje je na swojej powierzchni. Kilkanaście toksycznych cząsteczek RNA może związać kilka tysięcy cząsteczek białka, przez co nie mogą one dalej pełnić swojej funkcji. W swoich badaniach staramy się znaleźć drogę do zniesienia tego patogennego efektu. Wynikiem tych badań jest praca, jaką w ramach europejskiego grantu napisaliśmy razem z kolegami z Magdeburga.
Elementem nowości w pracy zespołu było pokazanie, że nieznacznie zmodyfikowane, bardzo krótkie cząsteczki kwasów nukleinowych wnikają do komórek neuronalnych w takich ilościach, że wystarczają, by związać się z docelowymi cząsteczkami toksycznego RNA i wywołać efekt terapeutyczny.
– Jednym z symptomów choroby jest nieprawidłowa koordynacja ruchowa u pacjentów, którzy często się potykają i przewracają – zauważa prof. Sobczak. – Testowaliśmy ten związek na transgenicznych myszach, będących modelem choroby, podawaliśmy go bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego. Okazało się, że już po trzech miesiącach od rozpoczęcia interwencji terapeutycznej, mysz cechowała się całkowicie prawidłową koordynacją ruchową. Trzeba tu jednak zauważyć, że choroba, którą się zajmujemy, jest chorobą progresywną tzn. im dłużej człowiek żyje, tym więcej neuronów obumiera, a im więcej ich obumiera, tym większe są kłopoty zarówno z fizycznością pacjenta, jak i z jego psychiką.
Choroby neurodegeneracyjne i neuromięśniowe, którymi zajmuje się zespół z UAM, powszechnie uważane są za nieuleczalne. Profesor, pytany, czy obecny stan badań pozwala stwierdzić, że pojawiło się światło w tunelu, odpowiada krótko: Jak najbardziej tak.
Jak wygląda praca badawcza nad terapią eksperymentalną zespołu drżenia i ataksji? Nad jakimi projektami pracuje jeszcze prof. Krzysztof Sobczak? Jaka jest jego rola w tych projektach? Przeczytacie o tym w artykule Krzysztofa Smury opublikowanym na stronie "Życia Uniwersyteckiego".